Estás rodeado

POR RAQUEL ROBERTI – Ciencia básica y aplicada obtienen resultados que permiten pensar en nuevos y mejores tratamientos para diversos tumores. Y plantean un cambio de paradigma en la atención clínica: las terapias personalizadas.

Es una enfermedad perra, maldita y maldecida en todos los idiomas, que asusta, angustia y deprime. Cada año el cáncer es responsable de la muerte de más de siete millones de personas en el mundo, de las que al menos 60 mil son argentinas. Pero tiene enemigos serios que lo van rodeando y no cederán hasta que se entregue. Aclaración primordial: la cura universal, la que serviría para todo tipo de cáncer, está lejos, porque cada tumor y cada persona tiene características propias. Pero los científicos estudian los mecanismos de la enfermedad y la forma de ponerle un freno. Muchos de esos investigadores trabajan en la Argentina y tienen resultados alentadores, que permiten pensar en nuevos y mejores tratamientos.

O en nuevas vías de investigación. Como el caso de Federico Pelisch, de 32 años, líder del equipo que descubrió un mecanismo que potencia la acción de la proteína p53, conocida como “guardián del genoma”. Las células se dividen y replican la información genética que contienen, pero en algunos casos se produce un error en esa transmisión y la nueva célula presenta un daño en su ADN. Cuando sucede, se activan mecanismos de reparación: la proteína p53 entra en acción y según la importancia del daño provoca que la célula entre en arresto (pausa en la reproducción hasta que se repare), o comience el proceso de muerte programada (apoptosis). Cuando esos mecanismos fallan, la replicación de las células dañadas da origen a ciertos tipos de tumores.

Pelisch, investigador del Conicet en el laboratorio dirigido por Anabella Srebrow (Regulación de la Expresión Génica) dentro del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (Ifibyne), lo explica de esta manera: “Estudiamos células en cultivo y determinamos que ante estímulos externos que dañan el ADN y que en caso de perpetuarse pueden producir un tumor, la proteína SUMO se pega a la proteína hnRNP K, activando la cascada de señalización de p53. Es decir que juntas ayudan al programa de protección del genoma”.

El científico considera que es “importante porque cualquier mecanismo que uno encuentre de cómo p53 regula el destino celular podría ayudar a desarrollar nuevos fármacos o terapias para tumores que se relacionen, por ejemplo, con un p53 inactivo. Abre una nueva ventana para investigar”. Y si bien tiene en mente qué podría ocurrir con este hallazgo en el futuro, aclara que lo suyo es estudiar “el mecanismo, el primer paso para luego desarrollar drogas. Nos entusiasma que nuestro trabajo abra esos caminos”.

Muchos de los tratamientos que se aplican en la actualidad apuntan a los mecanismos de reparación del ADN. El hallazgo de Pelisch permitiría, por ejemplo, tener a SUMO como blanco potencial de una terapia. Dentro de poco, Pelisch partirá hacia Escocia, donde investigará cómo se modifican las proteínas a nivel global (proteómico) en respuesta a estímulos que dañan el ADN. Su promesa es regresar al país con esos conocimientos para establecer su propio equipo de trabajo, siempre en el campo de ciencia básica.

El investigador considera que “globalmente no estamos cerca de resolver el tema cáncer, pero se avanza muy rápido y hay infinidad de laboratorios en el mundo interesados en entender estos mecanismos de reparación de ADN, con las consecuencias enormes que podría tener”.

Los descubrimientos básicos son, sin duda, los más difíciles de comprender, porque ocurren en un mundo invisible a los ojos que no tienen microscopio. Pero así como es necesario conocer el rol de las piezas involucradas en la marcha de un reloj para repararlo, es imprescindible saber qué sucede en ese universo de células y partículas cuando se desarrolla un tumor para luego actuar en la reparación. En esa etapa están empeñados Claudia Lanari, José Mordoh y Osvaldo Podhajcer, entre muchos otros

Lanari, jefa de laboratorio en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme) e investigadora del Conicet, estudia el cáncer de mama desde hace años y ha obtenido más de 50 premios por esa tarea. Cambió el concepto que predominaba en las investigaciones al postular que la hormona progesterona también incidía en el desarrollo tumoral y no sólo su contrapartida, el estrógeno. Con más de un centenar de pruebas en tejidos tumorales humanos, está por comenzar una prueba clínica de Fase I (de corto plazo y pocos pacientes). “A diferencia de otros tipos de cáncer, los de mama son distintos en cada paciente. Pero todos tienen dos puertas de entrada, las isoformas A y B, receptores de hormonas –explica la científica–. De la proporción en la cantidad de uno y otro dependerá si la paciente responde o no a un tratamiento con antiprogesterona. Por eso a futuro sería ideal que se determinara qué cantidad tiene de cada isoforma”.

Hay tres tipos de tumores de mama, la primera causa de muerte a nivel mundial para mujeres de entre 45 y 55 años: los receptores hormonales positivos (75% de los casos, se tratan con terapia hormonal), los receptores de la proteína HER-2 (15% de los casos, el tratamiento es con un anticuerpo monoclonal) y los triple negativos (10% de los casos, reciben las terapias convencionales, radio y quimio). En este momento el único tratamiento para el receptor de hormonas se enfoca en el estrógeno, aunque la progesterona también podría estar involucrada no sólo en el crecimiento sino en la formación de un tumor. El indicio surgió con un estudio sobre mujeres que recibieron terapias de reemplazo hormonal: aquellas que se trataron con una combinación de estrógeno y progestágeno desarrollaron más tumores de mama que las que recibieron sólo estrógeno.El ensayo que comenzará Lanari, en convenio con el Hospital de General Pacheco, será sobre 20 pacientes con gran cantidad de isoforma A y recibirán un tratamiento con antiprogestágeno durante los 15 días previos a la cirugía. “No habrá cambios de tamaño del tumor ni de tratamiento, pero podremos evaluar parámetros bioquímicos entre las muestras de la biopsia y del tejido que se desecha en la cirugía. Es una forma indirecta de saber si el tumor tiene respuesta positiva al tratamiento”, explica. La ANMAT ya aprobó la importación de la droga necesaria –que se viene usando sin efectos colaterales– y será financiada por la Fundación Sales.

“Planificamos un estudio muy dirigido, una terapia personalizada, cualquier paciente no podría ser parte de este ensayo. Si tenemos buenos resultados, veremos cómo sigue. No me gusta anticipar. Pero la idea es pensar en una terapia combinada de antiprogestágeno con antiestrógeno”, señala Lanari.

En cuanto al cáncer en general, la investigadora considera que podría decirse que está rodeado: “No sé si se va a solucionar antes, pero avanzamos mucho en el conocimiento de cómo funciona. No tanto en tratamientos, falta algo más global. Lo que mejoró mucho es la prevención, ahí deberían abocarse los esfuerzos de salud en los países. Estamos llenos de posibilidades a nivel de investigación, estudiando todo lo que existe. Alguno le va a pegar y en conjunto algo va a salir”.

El biólogo Osvaldo Podhajcer, investigador del Conicet y jefe de laboratorio de terapia molecular y celular en la Fundación Instituto Leloir (FIL), tiene una carrera escalonada de resultados y galardones. Coordina, además, la red latinoamericana que junto con el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos ejecuta un estudio sobre la actividad de los genes en pacientes con cáncer, con el objetivo de predecir la evolución de la enfermedad y la respuesta a un tratamiento a partir del perfil genético. En la red participan Brasil, México, Chile, Uruguay y la Argentina. “Si logramos nuestro objetivo, los pacientes del estudio no se beneficiarán directamente, pero sí los que vengan después”, aclara el investigador, y agrega que en paralelo “seguimos trabajando muy fuerte en diseñar virus cada vez más inteligentes, que sean capaces de llegar al tumor y penetrar sólo en las células tumorales y no en las normales”.

El diseño al que se refiere es una modificación genética de un adenovirus, los que provocan resfríos. En laboratorio les cambian la cubierta de proteínas para que se adhieran a las células tumorales y les introducen una “llave” para que, si ingresan a una célula sana, se desactiven.

El último paso fue usar células madre –esas que pueden convertirse en otras específicas, como neuronas o cardíacas– como transporte del virus. En este caso, células mesenquimales (de la médula ósea), donadas por pacientes del Hospital Naval. “Los resultados son increíbles –describe el científico–. Las células madre, que tienen la habilidad de penetrar tejidos, llevaron el virus al interior del tumor y lo largaron. El virus infectó las células tumorales y el crecimiento se detuvo completamente”.

El viernes 7 de septiembre informaron sus mejores resultados: pusieron en contacto el virus con tejidos de tumores de ovario avanzados que habían recibido quimioterapia. El efecto de eliminación del tejido fue absoluto. “Ahora tenemos que dar el paso hacia la clínica y demostrar que la eficacia terapéutica se da también en los pacientes. Ya hicimos acuerdos con diversos grupos para llevar alguno de estos virus al ensayo clínico”, confía.

La producción del virus modificado se realizará en Estados Unidos, ya que en el país no hay laboratorio que pueda hacerlo bajo las condiciones de seguridad que se exigen para productos de uso humano. Y es probable que el estudio también se concrete en el exterior, por una cuestión de infraestructura. Pero lo importante, asegura Podhajcer, es que “tomamos conciencia de que debemos avanzar hacia la gente y saber si funciona, porque el valor de estos descubrimientos depende de eso”. En el laboratorio ya diseñaron virus que actúan en cáncer de páncreas, de colon, de ovarios y en el de piel o melanoma. En todos los casos, eligieron el peor escenario posible: tumores avanzados, diseminados, por eso confían en la potencia de estos virus. Con tejido humano lo probaron en cáncer de ovario y ahora piensan trabajar con tumores de colon.

Podhajcer está convencido de que se produjo un cambio fundamental en el tema cáncer: “Pensar la enfermedad como crónica, mantenerla a raya, y buscar un tratamiento dirigido, personalizado. Por eso cuanto más se sepa de la enfermedad, más claridad en el blanco de las terapias. Con el virus podemos hacer un delivery: si la célula tiene tal receptor, infecta; si no lo tiene, pasa de largo. Estamos haciendo cosas que impactarán en los tratamientos”.

José Mordoh, jefe del laboratorio de cancerología de FIL, es un pionero en eso de llevar la investigación básica a los pacientes. Hace 30 años que dirige las dos investigaciones, básica y clínica, con un objetivo primordial: desarrollar vacunas. La que prueba ahora con ensayo clínico es para melanoma, el cáncer más agresivo de los cutáneos.

“Creemos que cuando el cáncer está instalado, es un órgano formado por las células tumorales, los vasos sanguíneos y los fibroblastos, que lo alimentan y abonan el terreno para la metástasis. Nuestra propuesta es que el sistema inmunológico puede actuar antes de que se instale ese órgano, pero cuando ya está declarado el tumor. Las vacunas que desarrollamos no son preventivas, estamos lejos de esa posibilidad con los tumores sólidos”, explica Mordoh.

La vacuna contiene antígenos tumorales, Molgramostim –medicamento que estimula la producción de glóbulos blancos, que actúan frente a las infecciones– y un factor inflamatorio, la BCG, para incrementar el estímulo. Las células dendríticas –que patrullan el organismo y alertan al sistema inmune– acuden al sitio de vacunación, atrapan los antígenos y los llevan hacia los linfocitos, responsables de combatir los agentes externos que ingresan al organismo. En palabras de Mordoh, le dicen: “Che, te traje trabajo”.

“Tratamos de vacunar pacientes con melanomas tipo II, no dando lugar a que el tumor eche raíces. Lo ideal es hacerlo a los cuatro meses de la cirugía, para que el sistema inmunológico reaccione y pueda al menos frenar, quizá destruir, esas células tumorales que sabemos quedaron quietas en el cuerpo y que luego provocarán repitencia de la enfermedad o metástasis”.

Este ensayo, de fase III (largo plazo, gran cantidad de pacientes), permitirá comparar los resultados entre la vacuna y el Interferón Alfa, único medicamento para tratar melanomas, y contempla un seguimiento al paciente durante los cinco años. Intervienen el Instituto Fleming (pacientes), la Fundación Cáncer (fabricación de vacunas) y el laboratorio Pablo Cassará, que provee las drogas, la supervisión y se hace responsable ante la ANMAT. Los dos ensayos previos arrojaron excelentes resultados: algunos pacientes ya llevan diez años de seguimiento y continúan libres de enfermedad.

Mordoh, médico clínico formado con Luis Leloir, coincide en la apreciación de que el cáncer está rodeado: “Entendemos cómo funciona, pero no es un enemigo fácil. Soy prudente, porque la célula tiene múltiples máscaras para ponerse. El gran avance en el rodeo del cáncer es una detección precoz, y luego hay que apurarse, activar el sistema inmunológico antes de que se cree el órgano. Ahora tenemos el 90 por ciento de la energía puesta en esta vacuna, pero vamos a empezar a trabajar con otro tipo de cáncer, de colon y de mama, de la misma manera, uniendo la investigación básica con la clínica”.

Inmunoterapia, terapias génicas, palabras que hace unos años parecían de un futuro lejano, ya son realidad. Y están rodeando al cáncer, esa enfermedad maldita.

Otras investigaciones

Más allá de los científicos entrevistados, muchos otros están abocados a investigar diversos aspectos del cáncer. Sin pretender detallar todos los trabajos, este es un pequeño resumen sobre lo que se hace en el tema y los últimos hallazgos, a partir de los jefes de laboratorios.Vanesa Gottifredi (FIL-Conicet). Descubrió que la enzima Chk1, ante mutaciones del ADN en la replicación celular, inicia reparaciones y activa mecanismos de tolerancia que determinan qué cantidad de daño genético puede admitirse en la replicación. Un mecanismo que también utilizan las células tumorales para resistir la quimioterapia. Si se inhibe la Chk1 esas terapias podrían resultar más efectivas.

Isabel Lüthy (Ibyme-Conicet). Investiga la importancia del estrés en el crecimiento tumoral.

Patricia Elizalde (Ibyme-Conicet). Trabaja en encontrar las proteínas que constituyen los puntos de convergencia entre las hormonas esteroideas y los factores de crecimiento en el cáncer de mama.

Gabriel Rabinovich (Ibyme-Conicet). Se dedica a inmunopatología. Descubrió la proteína Galectina 1 (G-1) que producen diversos tumores, entre ellos de mama, de próstata y melanoma, para escapar del sistema inmunológico. Por un acuerdo con instituciones académicas de Estados Unidos, se hacen ensayos clínicos con pacientes del Brighman and Women’s Hospital de Boston, afectados por diversos tipos de cáncer. Y se trabaja en la elaboración de un anticuerpo monoclonal (AMC) para bloquear la acción de G1. Los AMC destruyen un blanco sin dañar otros tejidos.

Mónica Vázquez (Ibyme-Conicet). Investiga la interacción celular en reproducción y cáncer.

Norma Chasseing (Ibyme-Conicet). Estudia qué función cumplen las células mesenquimales cuando llegan al tumor y el rol en las metástasis óseas.

Alberto Baldi (Ibyme-Conicet). Orientado a tecnología, desarrollo de anticuerpos monoclonales para tratamientos oncológicos.

Laura Todaro. (Instituto de Oncología Ángel H. Roffo-Conicet). Descubrió el efecto de la interacción de dos proteínas –“receptor retinoide” y “PKC”– sobre el desarrollo y metástasis de los tumores de mama hormona dependientes (en ratones). Con un inductor del primero y un inhibidor del segundo, disminuyó la tasa de proliferación de las células tumorales y su capacidad para desarrollar metástasis.

Lo último

El 10 de septiembre se produjo un nuevo avance: investigadores españoles descubrieron el mecanismo que utilizan las células madre tumorales para resistir a las quimioterapias. El estudio se realizó sobre células de cáncer de próstata resistentes y permitió descubrir una población celular indiferenciada (la quimio elimina las diferenciadas) que expresa marcadores de desarrollo embrionario y tiene las funciones de célula madre tumoral, capaz de replicarse aun expuesta a terapia química. El mecanismo abre puertas para ensayar nuevos tratamientos.

Revista: Veintitres